2024-02
口腔速溶膜劑(oral fast dissolving films)是一種口服固體速釋制劑，是從糖膏劑及口腔護(hù)理市場中的口氣清新薄膜演化而來，被廣泛應(yīng)用于維生素及個人護(hù)理產(chǎn)品，為廣大消費(fèi)者所熟知。
口腔黏膜給藥系統(tǒng)分類口腔黏膜給藥系統(tǒng)一般可分為：
（1） 舌下黏膜制劑，藥物通過舌下黏膜進(jìn)入體循環(huán)；
（2）口腔頰黏膜制劑， 藥物通過頰黏膜進(jìn)入體循環(huán)；
（3）局部使用制劑，藥物達(dá)到黏膜、牙組織、牙周袋起局部治療作用。本文中主要介紹口腔速溶膜。
口腔速溶膜劑有以下優(yōu)點(diǎn)：
（1）無需飲水，使用方便，口腔速溶膜劑是一種安全有效的劑型，患者可以在無需飲水的情況下進(jìn)行服用，一般產(chǎn)品被設(shè)計成一張郵票的尺寸，在舌頭上可以快速溶解，并隨正常吞咽動作咽下，從而實(shí)現(xiàn)一種或幾種藥物有效成分的快速釋放。
（2）快速給藥，迅速起效。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，口腔速溶膜劑的一些藥物成分，在咽下過程中，可以更快地被口腔黏膜及食管組織吸收而進(jìn)入血液?？谇凰偃苣┑目谇火つめ屗幨强焖俳o藥藥物的首選給藥方法，尤其適合退熱、止痛、過敏、睡眠障礙和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等疾病。
（3）適合兒童給藥, 口腔速溶膜劑的出現(xiàn)解決了目前兒童用藥的難題，其利用多種藥物遮味技術(shù)，可以掩蓋藥物本身的不良味道，設(shè)計成兒童喜愛的水果口味，再加上其體積小，不用飲水在口腔中快速溶解的特點(diǎn)，容易消除兒童對服藥的恐懼心理，使吃藥過程變得輕松愉快。
口腔速溶膜的缺點(diǎn)：
（1）口腔可吸收黏膜的空間有限，一般口腔膜劑體積較小，其載藥量不大(一般30～60mg），只能選擇一些高活性的藥物。
（2）不是所有的物質(zhì)都能通過口腔黏膜， 其吸收受脂溶性、解離度、分子質(zhì)量等的影響。
（3）由于劑型的特殊性，對于有吞咽困難的患者可能會引發(fā)嗆咳、甚至窒息的風(fēng)險。
（4）口溶膜的口感可能較差，某些患者可能難以接受。
口腔速溶膜的處方組成：
? ? ? ? 1.藥物活性成分：口腔速溶膜是一個大小為 5～20cm2 含有藥物活性成分的薄片，每片膜劑載藥量可達(dá)到15mg。口腔膜劑體積較小，決定了其載藥量不大，一般藥物活性成分占整個制劑的 5％～30％?；钚猿煞中枰c其他輔料溶解混勻或粉碎后分散均勻，進(jìn)而制備成膜劑。對于口感較苦的藥物，需先通過添加甜味劑或包合等掩味步驟后，再與其他成分混勻后進(jìn)行制備。
? ? ? ? 2.成膜材料：成膜材料可作用于黏膜，并黏附于用藥部位，實(shí)現(xiàn)藥物的釋放。
? ?理想的成膜材料應(yīng)具有下列條件：?
? ?（1）生理惰性，無毒、無刺激、無不適臭味；
? ?（2）性能穩(wěn)定，不降低主藥藥效，不干擾含量測定；
? ?（3）成膜、脫膜性能好，成膜后有足夠的強(qiáng)度和柔嫩性；
? ?（4）用于口服、腔道、眼用膜劑的成膜材料應(yīng)具有良好的水溶性，或能逐漸降解；
? ?（5）來源豐富、價格便宜。
? ?常用的成膜材料有
? ?（1）聚乙烯醇（簡稱PVA），其是為最常用的“塑型”成膜劑之一，在涂布法和熱熔擠出法中均可使用，常規(guī)的型號有04-88(05-88)，18-88(05-88)等。價格低廉，成膜性好，使用最廣泛；
? ?（2）聚氧乙烯（簡稱PEO），具有良好的水溶性，分子量分布范圍寬(10萬~700萬)，常應(yīng)用于控釋固體骨架材料。在口溶膜劑型中常選擇低分子量聚氧乙烯作為成膜劑使用；
? ?（3）羥丙基甲基纖維素（簡稱HPMC），易溶于冷水，常用型號有E5，E15，E50等，為“剛性”成膜材料；
? ?（4）羥丙纖維素（簡稱HPC），常用型號為EF，其可以溶于水，也可以溶于乙醇，但是溶于乙醇后，結(jié)構(gòu)被破壞，成膜性較差；
? ?（5）聚維酮（簡稱PVP），聚維酮常用型號為K30，聚維酮單獨(dú)作為成膜劑效果較差，但聚維酮在相關(guān)文獻(xiàn)中有作為掩味劑使用的案例；
? ?（6）共聚維酮，單獨(dú)作為成膜劑效果不好，常與其他成膜劑配合使用，常用型號S630；
? ?（7）普魯蘭多糖，普魯蘭多糖多用于食品及保健品，常與淀粉類輔料配合使用。但由于國內(nèi)藥用輔料供應(yīng)商缺乏，故在藥品輔料使用中不常見。另外，天然膠類等物料也可以作為成膜劑，但使用較少。用量在30%-50%。
? ? ? ? 3.增塑劑：為了增加膜的韌性、降低脆性，某些制劑處方中需添加增塑劑。增塑劑可以通過降低聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)化溫度來改善成膜性能。增塑劑的選擇需根據(jù)其與成膜材料的相容性和膜劑的制備方法來考慮。常用的增塑劑有：甘油、山梨醇、丙烯醇、低分子量聚乙二醇、鄰苯二甲酸鹽類衍生物例如二甲基，二乙基鄰苯甲二酸二丁酯，檸檬酸鹽衍生物例如三丁基、三乙基、乙?；鶛幟仕猁}，三乙酸甘油酯和蓖麻油。通常，增塑劑的用量≤20％即可有效防止膜干燥后出現(xiàn)開裂、起皺等現(xiàn)象。
???????4.甜味劑：在口腔中崩解及溶解制劑的重要組成部分，一般一種或多種甜味劑的用量為3％～6％(w／w)。天然及人造甜味劑均可應(yīng)用于速溶膜制劑中，例如山梨醇、甘露醇、異麥芽酮糖醇等多元醇可以聯(lián)合使用，這樣可帶來良好的口感及清涼的感覺。使用唾液刺激劑的目的是刺激唾液分泌，增加口腔內(nèi)唾液量，以使速溶膜制劑的更快溶解。通常用于食品生產(chǎn)的酸類可以用作唾液刺激劑，例如檸檬酸、蘋果酸、乳酸、維生素C及酒石酸。
????????5.填充劑：常規(guī)口腔速溶膜制劑，某些藥物的規(guī)格有時僅 1~2mg甚至更少，不利于膜劑成型或臨床給藥，故加入一定劑量的填充劑以增大片重。或成膜材料單獨(dú)使用時，需要一定量的填充劑以改善成膜效果。
? ?常用的填充劑主要有：
? ?①.淀粉類，包括羥丙基淀粉、麥芽糖糊精等；
? ?②.甘露醇，相較于淀粉類填充劑，常用于咀嚼片中，兼具矯味作用。
????????6.著色劑：常用的著色劑是一些色素類物質(zhì)例如二氧化鈦，FD&C染料，著色劑用量都比較少，一般小于1％。
????????7.穩(wěn)定劑和增稠劑：大多數(shù)口腔膜劑在制備時都需先將藥物活性成分和輔料配制成溶液或混懸液。為了使藥物活性成分溶解或混懸后保持均勻，需加入穩(wěn)定劑或增稠劑。常用的穩(wěn)定劑和增稠劑有西黃蓍膠、果膠、豆角膠、纖維素衍生物等，一般用量≤5％。
口腔速溶膜的制備工藝：目前生產(chǎn)上最常用的膜劑制備方法有溶劑澆鑄法、熱熔擠壓法。
1.溶劑澆鑄法（solvent casting）
?溶劑澆鑄法是將成膜材料完全溶于有機(jī)溶劑、純水或有機(jī)溶劑與水的混合物中，制成均勻的黏稠液體，此處有機(jī)溶劑能增強(qiáng)藥物的溶解并縮短干燥時間；在高速攪拌機(jī)作用下將包括藥物在內(nèi)的其他成分溶于少量含水溶劑中，再加至上述黏稠液體中形成勻質(zhì)黏稠液，漿液以能流動為宜，不能太稀薄，以減少制膜時厚薄不均的現(xiàn)象，并減少干燥時間。形成的漿液涂布在澆鑄模上，通過調(diào)整膜的厚度來確定劑量，放入氣流干燥箱干燥，大量生產(chǎn)可用涂膜機(jī)（流延機(jī)）涂膜。將干燥后的膜劑切割成所需的形狀和大小后進(jìn)行分裝。市場上常見的規(guī)格為 2cm× 2cm 和 3cm×2cm。
?溶劑澆鑄法是目前生產(chǎn)口腔速溶膜劑最常用的方法，然而也有一些缺點(diǎn)，如干燥步驟是個耗能過程、最后得到的產(chǎn)品中會殘留有機(jī)溶劑、原料藥的不穩(wěn)定性及不良味道都可能影響成品的質(zhì)量。研究表明由溶劑澆鑄法生產(chǎn)的膜劑在儲藏期間會變脆，膜劑中殘留的溶劑隨著時間推移會蒸發(fā)損失，最終導(dǎo)致膜劑伸長率下降。
2.熱熔擠出法
?熱熔擠出法(Hot-melt Extrusion，HME)的實(shí)質(zhì)是一種對熔融狀態(tài)原輔料混合物進(jìn)行薄膜化塑形的方法。制備過程中，將藥物、成膜材料和其他輔料混合加熱至熔點(diǎn)，使之變成均勻的熔融狀態(tài)的混合物，施加外力讓混合物通過帶孔的模具，形成所需薄膜，待擠出的薄膜冷卻后，再進(jìn)行切割和包裝形成膜劑。
?熱熔擠出法最早是用于制備固體分散體，提高難溶性藥物的水溶性來改善其口服生物利用度，因?yàn)檫@種方法可以提高藥物的溶解性，而被用于對熱不敏感藥物口腔薄膜的制備。該方法的最大優(yōu)勢在于制造過程耗時短，無需使用水或有機(jī)溶劑，不用加熱干燥。并且熔融狀態(tài)下藥物和輔料分散均勻，最終制成的薄膜含量均一度很高，生產(chǎn)過程中的參數(shù)控制更為方便，減小原輔料的浪費(fèi)。熱熔擠出法對處方的要求較高，適用的藥物有限，尤其不適用于熱敏感藥物。
?熱熔擠出器由加料斗、擠出器、薄膜金屬模具和滾筒組成，其中擠出器又分為單螺旋擠出器和雙螺旋擠出器，雙螺旋擠出器更具優(yōu)勢，物料混合效果更好且滯留時間更短，雙螺旋相互刮擦具有一定的自潔能力，操作參數(shù)可控性具有靈活多變的特性。
?口腔速溶膜劑型可應(yīng)用于抗精神病、鎮(zhèn)痛、抗哮喘、止吐和勃起障礙等適用癥領(lǐng)域。近年來口腔速溶膜劑型作為改良型新藥的新劑型，受到各個藥廠的重視?，F(xiàn)階段已有多個藥品上市，如2020年11月27日，江蘇豪森和恒瑞醫(yī)藥聯(lián)合開發(fā)的改良型新藥奧氮平口腔速溶膜正式獲NMPA批準(zhǔn)，用于精神分裂癥和雙向情感障礙的躁狂發(fā)作。2021年1月21日，齊魯制藥的首款口溶膜奧氮平口溶膜獲批上市。2021年3 月 11 日，齊魯制藥申報的2.2類改良新藥孟魯司特鈉口溶膜獲批上市，用于緩解支氣管哮喘或喘息型支氣管炎伴有支氣管痙攣的病癥，為國內(nèi)獲批首家產(chǎn)品，同時為齊魯制藥的第二款口溶膜產(chǎn)品。齊魯制藥還有多款口溶膜處于申報上市階段，例如他達(dá)拉非口溶膜、阿立哌唑口溶膜、鹽酸美金剛口溶膜等。
?國內(nèi)外已將多種藥物用于新型口腔速溶膜劑的研究。對于半衰期短、給藥頻次高、口服生物利用度差的藥物，口腔膜劑是具有極大開發(fā)前景的劑型，相信在未來的時間里會成為研發(fā)熱點(diǎn)。
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