2024-03
近年來(lái)，隨著生物醫(yī)藥高分子材料的廣泛應(yīng)用及給藥系統(tǒng)研究的深入，緩釋、控釋藥物制劑日益增多。早在上世紀(jì)70年代初，國(guó)外就已經(jīng)開(kāi)始了對(duì)緩控釋制劑的開(kāi)發(fā)研究，至今已經(jīng)有50年的歷史，由于其具有給藥次數(shù)少，峰谷血藥濃度波動(dòng)小，胃腸道刺激輕，療效持久、安全等優(yōu)點(diǎn)越來(lái)越受到臨床的重視，目前已成為一個(gè)研究熱點(diǎn)[1]。本文主要從劑型分類(lèi)方面對(duì)緩控釋制劑的研究進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)要概述。
1.緩控釋制劑的概念
口服緩控釋制劑有緩釋和控釋之分，緩釋制劑指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物以維持有效血藥濃度，從而達(dá)到長(zhǎng)效作用的一類(lèi)制劑，與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑較少一半或有所減少，且能顯著增加患者依從性的制劑；控釋制劑是指在規(guī)定的釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速釋放藥物，從而使血藥濃度長(zhǎng)時(shí)間維持在有效濃度范圍的制劑，與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑少一半或有所減少，血藥濃度比緩釋制劑更加平穩(wěn)，且能顯著增加患者依從性的制劑[2]。
2.緩控釋制劑的優(yōu)點(diǎn)
緩控釋藥物是指到達(dá)體內(nèi)后以一定的速度緩慢釋放的藥物，這樣不但能達(dá)到平穩(wěn)的血藥濃度，避免血藥濃度波動(dòng)較大而帶來(lái)的不良反應(yīng)，而且還能減少給藥的次數(shù)，增加患者服藥的依從性[3]。相比于普通制劑，緩控釋制劑具有明顯的優(yōu)勢(shì)，具體如下：
2.1降低給藥頻率，使用方便。
一般對(duì)于半衰期較短的藥物，患者需要頻繁服藥才能達(dá)到或維持在有效血藥濃度范圍內(nèi)，而緩控釋制劑通常比普通制劑載藥量大，可減少服藥次數(shù)，大大提高了患者的服藥順從性。尤其對(duì)于需要長(zhǎng)期服藥的心血管疾病、心絞痛、高血壓、哮喘等慢性疾病患者特別適用。
2.2臨床用藥更加安全。
普通制劑在一天內(nèi)需要多次給藥，導(dǎo)致患者的血藥濃度會(huì)產(chǎn)生較明顯的峰谷波動(dòng)現(xiàn)象，當(dāng)血藥濃度處于波峰時(shí)，易產(chǎn)生不良反應(yīng)，尤其對(duì)于治療窗較窄的藥物，甚至出現(xiàn)中毒情況，而緩控釋制劑因釋藥緩慢平穩(wěn)，可有效減少或避免血藥濃度峰谷現(xiàn)象，從而使發(fā)生不良藥物反應(yīng)的頻率和嚴(yán)重程度得以降低，臨床用藥更為安全[4]。
2.3增強(qiáng)藥物的有效性。
相對(duì)普通制劑，緩控釋制劑釋藥緩慢且能長(zhǎng)時(shí)間維持在有效治療濃度，在吸收部位也可較長(zhǎng)時(shí)間停留，因此能使藥物較為完全地被吸收，顯著提高藥物療效[5]。
3.緩控釋制劑常見(jiàn)的劑型分類(lèi)
根據(jù)釋藥機(jī)制和聚合物材料，可將口服緩控釋制劑大致分為骨架型緩控釋制劑、膜控型緩控釋制劑、滲透泵型緩控釋制劑及胃滯留制劑等。
3.1骨架型緩控釋制劑
骨架型緩控釋制劑系指藥物與一種或多種惰性骨架材料混合通過(guò)壓制或融合而成的制劑，采用藥物溶解、骨架溶蝕和藥物經(jīng)孔道擴(kuò)散的方式釋藥，最為常見(jiàn)的是骨架緩釋片，根據(jù)所用骨架材料的不同又可分為親水凝膠骨架緩控釋片、蠟質(zhì)骨架緩控釋片、不溶性骨架緩控釋片和混合型骨架緩控釋片[6]。常用的骨架材料有不溶性材料乙基纖維素（EC）、聚丙烯酸樹(shù)脂、聚乙烯，溶蝕性材料蜂蠟、合成蠟、硬脂酸丁酯，親水凝膠性材料羥丙甲基纖維素（HPMC）、羧甲基纖維素、卡波姆等。大量研究表明，骨架材料的種類(lèi)、含量、孔率及制劑手段等對(duì)緩控釋制劑的釋藥性能有很大影響。Oun R等[7]以順鉑為主藥、明膠和聚乙烯醇（PVA）為輔料，制備水凝膠性緩控釋藥物制劑，并考察了PVA的用量對(duì)制劑、膨脹和釋藥速率的影響。試驗(yàn)結(jié)果表明，含有高劑量PVA的制劑膨脹和釋藥速率低于含低劑量PVA的制劑。
3.2膜控型緩控釋制劑
膜控型緩控釋制劑是采用包衣技術(shù)，選用不同功能的緩控釋材料作為包衣材料，在普通片劑、顆粒等表面進(jìn)行包衣，通過(guò)包衣膜調(diào)節(jié)和控制藥物的釋放。釋藥時(shí)，外層包衣膜逐漸溶蝕，產(chǎn)生一個(gè)時(shí)滯，通過(guò)改變包衣膜的材料和增質(zhì)量比可以達(dá)到定時(shí)釋藥的效果。大量研究表明，時(shí)滯時(shí)間與制劑的包衣材料、厚度及包衣層的水穿透系數(shù)有關(guān)。鄭琴等[8]用大川芎方為模型藥物，研究在制備過(guò)程中各項(xiàng)因素對(duì)脈沖片釋放度的影響，已確定了最佳處方工藝，并考察了其體外釋藥特性。結(jié)果表明，HPMC與EC-聚乙二醇6000（PEG6000）包衣增質(zhì)量比為4∶3、EC-PEG6000為5∶1時(shí)，藥物在5~6h時(shí)滯時(shí)間內(nèi)的累積釋放量低于10％，5h~6h后出現(xiàn)突釋?zhuān)鄯e釋放量高于80％。該脈沖片能在晚上服藥，于次日凌晨達(dá)到最佳有效血藥濃度。
3.3滲透泵型緩控釋制劑
利用滲透泵原理和激光技術(shù)所制成的為滲透泵控釋制劑，該制劑可以以勻速且零動(dòng)力學(xué)的方式進(jìn)行藥物的釋放。該種釋放方式不會(huì)受到腸胃的運(yùn)動(dòng)及人體內(nèi)pH等介質(zhì)改變的影響，能有效穩(wěn)定藥物與血漿間的濃度比較，有效減少藥物的服用頻率及減少藥物對(duì)腸胃產(chǎn)生副作用，提高患者服藥的安全性，并使得患者服藥更為有效。滲透泵緩控釋制劑利用滲透壓差作為釋放動(dòng)力，具有零級(jí)釋藥特征，目前以滲透泵片最為常見(jiàn)，由片芯和外包衣膜組成。口服滲透泵緩控釋制劑后，介質(zhì)滲透包衣膜后使?jié)B透劑和藥物溶解，在膜內(nèi)外形成足夠的壓力差，在此作用下，藥物便可通過(guò)釋藥小孔釋放出來(lái)[9]。滲透泵型控釋制劑也分為多種結(jié)構(gòu)類(lèi)型，分為單室滲透泵及多室滲透泵，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展又進(jìn)一步衍生出了微孔型滲透泵及膠囊型滲透泵。
3.3.1單室及多室滲透泵控釋制劑
單室滲透泵片片芯包含藥物和促滲透劑，外包一層控速半滲透膜，然后用激光在片芯包衣膜上開(kāi)一個(gè)釋藥小孔，口服后胃腸道的水分通過(guò)半透膜進(jìn)入片芯，形成藥物的飽和溶液或混懸液，加之高滲透輔料溶解，使膜內(nèi)外存在大的滲透壓差,將藥液以恒定速率壓出釋藥孔[10]。其流出量與滲透進(jìn)入膜內(nèi)的水量相等，直到片芯藥物溶盡。Gao等［11］發(fā)現(xiàn)，半透膜厚度、孔率、片芯處方及釋藥小孔直徑影響滲透片釋藥速率，釋藥小孔直徑小，釋藥緩慢，反之則快。
雙室滲透泵片藥室以一柔性聚合物膜隔成兩個(gè)室，上面的室內(nèi)含有藥物，遇水后形成混懸液或溶液，，下面為鹽類(lèi)或膨脹劑，片外再包半透膜,在靠片劑上面一室的片面上用激光打一小孔。水分子滲透進(jìn)入下層后物料溶解膨脹產(chǎn)生壓力，推動(dòng)隔膜將上層藥液頂出小孔。此技術(shù)適合于制備水溶性大或難溶于水或有配伍禁忌的藥物。Li等［12］將阿克他利制備成雙層滲透片，克服普通片半衰期短、血漿濃度波動(dòng)大等缺點(diǎn)，經(jīng)比格犬體內(nèi)釋藥實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)阿克他利雙層滲透片在前10h可實(shí)現(xiàn)藥物恒速釋放，且藥物半衰期達(dá)普通片的2倍。
3.3.2微孔型滲透泵控釋制劑
微孔控釋滲透泵制劑（controlled‐porosity osmotic pump preparations）作為新型口服滲透泵傳遞系統(tǒng)（oral osmotic pump delivery system，OODS）應(yīng)運(yùn)而生。服藥后，首先水溶性致孔劑于體內(nèi)溶解，在滲透壓作用下，藥物通過(guò)膜上微孔持續(xù)釋放，避免局部藥物濃度過(guò)高或由單一釋藥孔堵塞引發(fā)藥物突釋。因此，該劑型安全性更高，且生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，易于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)［13］。
4-氨基吡啶（4-aminopyridine）可有效改善多發(fā)性硬化癥患者認(rèn)知過(guò)程，如提高注意力、執(zhí)行功能、圖形練習(xí)和視覺(jué)空間技能。Bahari 等［14］用球磨機(jī)將納米級(jí)親水成孔劑（蔗糖或甘露醇）懸浮在高分子溶液中，包衣于含高水溶性藥物 4-氨基吡啶片芯外層。通過(guò)掃描電子顯微鏡觀察到藥物通過(guò)膜上許多納米孔釋放，有效避免突釋作用，解決傳統(tǒng)滲透泵存在的成膜劑、成孔劑無(wú)法同時(shí)由一種單一溶劑溶解的問(wèn)題，有望成為一種新型可控孔隙度滲透泵制備工藝。張穎等［15］在片芯中加入高分子阻滯劑，用半透性控釋衣膜和普通薄膜衣膜包衣，制備氟伐他汀鈉微孔滲透泵控釋片。該制劑在24h內(nèi)可保持恒速釋藥，血藥濃度平穩(wěn)，毒副作用小，且制備工藝簡(jiǎn)單，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
3.3.3膠囊型滲透泵控釋制劑
膠囊型滲透泵較滲透泵片劑制備簡(jiǎn)便，無(wú)需壓片、包衣，此類(lèi)制劑藥物選擇靈活，而且膠囊的囊殼和內(nèi)容物可單獨(dú)制備，提高生產(chǎn)效率，利于工業(yè)化生產(chǎn)［16］。Sun等［17］研制出新型鹽酸青藤堿腸定位滲透泵膠囊，通過(guò)優(yōu)化半透膜、填充劑、滲透劑等制劑配方因素，發(fā)現(xiàn)藥物可完全釋放，符合零級(jí)動(dòng)力學(xué)特征。與市售普通鹽酸青藤堿藥物制劑相比，新型腸定位滲透泵膠囊可控制鹽酸青藤堿釋放，有效維持血藥濃度，延長(zhǎng)半衰期。因而，將腸定位和滲透泵系統(tǒng)相結(jié)合的新型控制系統(tǒng)可成為有效避免胃部刺激的給藥途徑。王章姐等［18］研究制備柚皮素自微乳不對(duì)稱(chēng)膜滲透泵膠囊，利用球晶技術(shù)進(jìn)行自微乳固化研究，優(yōu)化不對(duì)稱(chēng)膜滲透泵膠囊殼的最佳制備工藝。該研究為提高難溶性藥物生物利用度提供參考價(jià)值，解決難溶性藥物制成滲透泵制劑釋藥不完全性問(wèn)題，且工藝簡(jiǎn)單，使得自微乳滲透泵控釋膠囊在緩控釋領(lǐng)域擁有廣泛應(yīng)用前景。
3.4胃滯留型緩控釋制劑
胃滯留緩控釋制劑利用流體動(dòng)力學(xué)平衡原理或選用生物粘附性材料，使藥物能長(zhǎng)時(shí)間漂浮或粘附于胃中，且不會(huì)被胃排空速率所影響，能將藥效成分按照預(yù)期速率有效釋放，從而有利于藥物被完全吸收，以達(dá)到緩控釋和治療疾病的目的[19,20]，在釋放完畢后還可將胃中殘留制劑有效排出[21]。施之琪等[22]采用干粉直接壓片方法制備積雪草總苷胃漂浮片，通過(guò)單因素試驗(yàn)及混料設(shè)計(jì)試驗(yàn)確定了胃漂浮片的最優(yōu)處方參數(shù)，其起漂時(shí)間為（3.2±0.2）min，持漂時(shí)間＞12h，體外釋放符合零級(jí)動(dòng)力模型。該制劑可增加積雪草酸在胃部的滯留時(shí)間，從而提高對(duì)胃潰瘍的治療效果。
4.緩控釋制劑常見(jiàn)的制備技術(shù)
4.1包衣技術(shù)
制劑包衣技術(shù)是基于藥物和劑型設(shè)計(jì)的特點(diǎn)，選用不同的成膜材料及輔料，在特定的包衣設(shè)備上按照一定的工藝流程，使制劑表面形成一層或數(shù)層功能性或非功能性包衣膜。包衣技術(shù)一般應(yīng)用于固態(tài)藥物制劑，通過(guò)對(duì)其進(jìn)行包衣可以增加藥物制劑穩(wěn)定性，掩味并減少刺激，改善外觀以便識(shí)別，控制藥物釋放部位，控制藥物擴(kuò)散和釋放速度等。對(duì)于固體緩控釋制劑來(lái)說(shuō)，為了能達(dá)到預(yù)期的治療效果，往往需要定位、定時(shí)、定速釋放藥物，而制劑包衣技術(shù)恰好能通過(guò)選用不同功能的成膜材料、調(diào)整包衣處方的物料配比和包衣工藝參數(shù)實(shí)現(xiàn)預(yù)期目標(biāo)，故在緩控釋制劑的制備過(guò)程中應(yīng)用較為廣泛。
4.2納米技術(shù)
近年來(lái)，隨著科學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，不同的新興技術(shù)不斷地被應(yīng)用到藥物制劑研究中，其中納米技術(shù)已為緩控釋制劑研究提供了新的研究思路和方向。通過(guò)納米技術(shù)制備成納米制劑，可提高藥物穩(wěn)定性、減少胃腸道刺激性、降低藥物毒副作用、提高生物利用度、起到緩釋效果、實(shí)現(xiàn)靶向遞送藥物等[23]。納米緩控釋制劑由于自身獨(dú)特的結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)，能通過(guò)組織細(xì)胞間隙、毛細(xì)血管、血腦屏障被吸收，最大程度地發(fā)揮藥物療效，與普通制劑相比，達(dá)到微量、高效、穩(wěn)定、靶向的目標(biāo)[20]。
4.3固體分散技術(shù)
固體分散技術(shù)指藥物以多種狀態(tài)（如分子、微晶、膠體或無(wú)定型等）均勻分散與固態(tài)載體中的一項(xiàng)制劑技術(shù)，在難溶性藥物增溶和緩控釋制劑研究方面應(yīng)用廣泛，但該技術(shù)制備的緩控釋制劑的老化現(xiàn)象仍存在，因此限制了其在臨床上的應(yīng)用[24]。
4.4熱熔擠出技術(shù)
熱熔擠出（HEM）技術(shù)又稱(chēng)熔融擠出技術(shù)，系指將藥物與增塑劑或聚合物等輔料與熔融態(tài)下混合，以一定的壓力、速度、形狀擠出成型藥物產(chǎn)品的技術(shù)[25]。該技術(shù)作為一種藥物制劑新技術(shù)，具有較好的藥物分散效果，避免有機(jī)試劑的使用，縮短生產(chǎn)加工步驟，有靶向性和緩釋效果，擠出物含量均勻，工藝重現(xiàn)性高等優(yōu)點(diǎn)，在緩控釋制備方面，除具有以上優(yōu)點(diǎn)，還能滿(mǎn)足制備劑型多樣的需求[26]。鑒于此，該技術(shù)在制藥領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用。
5.小結(jié)
緩控釋制劑作為繼第一代普通制劑后的第二、三代制劑，憑借獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)在國(guó)內(nèi)外制藥領(lǐng)域和臨床應(yīng)用中占據(jù)較為重要的一席之地。但是緩釋、控釋制劑與理想的要求還有一段距離，還有待于技術(shù)人員進(jìn)一步努力努力，如[27]：①載體材料的選擇，以獲得合適的釋藥速度和良好的緩釋功能。②對(duì)于毒性大的物，要考慮提高載體的載藥量，減少在循環(huán)中的降解，減少對(duì)正常組織的毒副作用。③探尋靶向藥物在體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)規(guī)律等。隨著現(xiàn)代科技的快速發(fā)展，各學(xué)科之間的交叉聯(lián)系，互輔互成，新技術(shù)、新材料、新工藝和新設(shè)備等的不斷涌現(xiàn)和更新，相信會(huì)更加有利于緩控釋制劑領(lǐng)域的發(fā)展與完善，緩控釋制劑的應(yīng)用前景將會(huì)越來(lái)越廣闊。
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